肺炎链球菌临床感染疾病谱
肺炎链球菌临床感染疾病谱
摘要：
肺炎链球菌是威胁人类健康的重要病原菌。
全年龄段人群都可能感染该菌，尤其是5岁以下儿童和65岁以上老年人，以及存在基础疾病者。
临床感染类型包括中耳炎等非侵袭性感染和菌血症等侵袭性肺炎链球菌感染(IPD)。
除了常见的菌血症性肺炎、脓胸和化脓性脑膜炎以外，肺炎链球菌还可以引起很多其他类型IPD感染，曾有学者总结肺炎链球菌引起的少见侵袭性感染的病例报告，结果发现2 064个病例，分别属于95种临床类型。
近年来文献又报道了一些新的表现类型或以前未曾报告的基础疾病。
肺炎链球菌可侵犯全身各个系统的组织器官，临床感染类型多样，且不同的感染类型可能同时或先后发生。
文献报道的多数少见IPD类型都未查及国内病例报告，提示国内临床实践中对病原学检测重视不足，或对肺炎链球菌临床感染类型可能囿于已经明确的诊断，忽视了同时存在的其他感染，也可能对肺炎链球菌能否引起相应感染还缺乏认识。
本文就文献报道的肺炎链球菌临床感染类型进行了全面总结，尤其是IPD病例报告，重点介绍了近年来国外报告较多的眼内炎、泪囊脓肿、心包炎、溶血尿毒综合征、急性坏死性筋膜炎、奥地利综合征与噬血细胞综合征等疾病。
以期临床能够重视肺炎链球菌感染，尤其是IPD的诊断和治疗，开展相关研究，将来为我国肺炎链球菌感染的防治提供系统全面的证据。
肺炎链球菌正常可在人鼻咽部定植。
在一定诱因下，定植细菌可沿呼吸道播散，直接引起扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等非侵袭性感染；也可进入血液等正常无菌部位引起侵袭性肺炎链球菌疾病(invasive pneumococeal disease，IPD)，如菌血症性肺炎、脓胸和化脓性脑膜炎等，严重威胁人类健康。
Taylor SN等通过回顾1966-1997年发表的英文文献，总结了肺炎链球菌引起的少见临床感染，尤其是IPD的病例报告，结果发现2064例报告，分别属于95种临床感染类型。
其后，国内外又陆续报告了一些新的表现类型或以前未曾报告的基础疾病。
在Taylor SN等回顾数据的基础上，表1增加了近年来肺炎链球菌感染类型和基础疾病的报告数据。
从表1中可见，肺炎链球菌可侵犯全身各个系统的组织器官，临床诊治相关感染的过程中，应该考虑到由肺炎链球菌所致的可能。
表1列出的多数少见IPD类型都未查及国内病例报告，提示国内临床实践中对病原学检测重视不足，或对肺炎链球菌临床感染类型可能囿于已经明确的诊断，忽视了同时存在的其他感染，也可能对肺炎链球菌能否引起相应感染还缺乏认识。
表1所列的少见肺炎链球菌临床感染类型中，有几种疾病近年来国外报告较多，国内同行应予以关注。
1.眼内炎
眼内炎又叫玻璃体炎症，包含各种眼内炎症。
病变常常发展迅速，眼内组织破坏严重，由于血-眼屏障的存在，局部和全身用药疗效较差，77％的病例最后造成永久性的视力丧失。
眼内炎是肺炎链球菌引起的最常见的眼科感染之一，2009年之前国内未查到文献报道。
实际上Taylor SN等在文献回顾中已经发现44例眼内炎患者，这些患者的基础疾病包括鼻泪管阻塞、白内障手术、角膜移植、脑膜炎等。
PubMed数据库1998年之后的肺炎链球菌眼内炎报道超过300例。
Jindal A等分析了2006年1月-2013年3月间的581例创伤后眼内炎患者中分离到620株细菌和真菌，其中芽孢杆菌以17.1％(106/620)占第一位，肺炎链球菌占16.9％(105/620)，居第二位。
通过对资料齐全的报道病例分析发现，肺炎链球菌眼内炎的患者主要为65岁以上的老年人，眼部手术是发病的重要危险因素。
2015年，韩渝萍等报道了在89例糖尿病患者102眼术前结膜囊进行细菌培养，发现5株肺炎链球菌；钟丽萍等在38例青光眼术后滤过泡感染性眼内炎的患者中共检出7株肺炎链球菌。
临床中应重视眼内炎病原学检测，及时诊断和治疗对保持或恢复患者视力至关重要。
2.泪囊脓肿
婴幼儿泪囊脓肿是眼科常见病之一，也见于其他年龄段。
小儿呼吸道、口腔、鼻腔炎症时病原菌可逆行感染泪道、泪囊。
Taylor SN等的总结中仅有1例肺炎链球菌泪囊脓肿。
Ali MJ等旧引分析了1990-2013年共20多年间的112例泪囊脓肿患者中分离出的100株病原菌的组成，金黄色葡萄球菌占第一位(28.0％)，肺炎链球菌位于其后(17.0％)。
国内陈永康报道2005-2008年间264例泪囊脓液中培养出195例细菌，其中18株为肺炎链球菌。
另外，国内在慢性泪囊炎患者中常培养出肺炎链球菌。
近年倪连红等在121例泪囊炎细菌中检出29株肺炎链球菌。
及时明确病原，有利于开展针对性治疗，也可以有效防止急性脓肿转为慢性疾病状态，尤其国内肺炎链球菌耐药状况非常严峻，可能会影响到局部脓性感染的治愈效果。
3.心包炎
抗生素临床使用前，肺炎链球菌是儿童和青年人中化脓性心包炎的最常见病原。
青霉素等应用于临床后，化脓性心包炎病例明显减少，对其病原学重视程度降低，临床病例也主要发生于有基础疾病的人群，在健康儿童中少见。
Taylor SN等回顾1966-1997年发表的英文文献，发现70余例心包炎。
笔者在PubMed数据库检索到1998年之后肺炎链球菌化脓性心包炎69例。资料相对齐全的病例有42例，男24例，女18例，年龄1周龄～76岁，其中有14例为近5年报告的病例，提示近年来肺炎链球菌心包炎报道呈增加趋势。42例病例中50岁以上患者占1/3，但也有小年龄患儿。
Morris L等报道了1周龄的新生儿肺炎链球菌心包炎病例。
上述42例病例中31例既往健康，11例有基础疾病，其中6例死亡。
需要注意的是，7价肺炎链球菌结合疫苗(PCV7)和13价肺炎链球菌结合疫苗(PCV13)的接种人群中也有心包炎的发生。
Flores-Gonzdlez JC等首次报道了1例接种4剂PCV7后发生肺炎链球菌心包炎的病例；2016年Lu S等又报道了1例已接种PCVl3的4岁健康女孩患心包炎，这是首例接种PCV13后仍发生IPD的病案。
我国的肺炎链球菌感染引起的心包炎报道极少。
刘金荣等报道了1例14岁男患儿患心包炎的病例，并综述了文献报告，对提高我国医生对肺炎链球菌心包炎的识别和诊断具有积极意义。
心包炎的诊断与鉴别诊断：
啰嗦探案，公众号：离床医学心包炎的鉴别诊断
4.溶血尿毒综合征
溶血尿毒综合征(hemolytic-uremic syndrome，HUS)是一种以微血管病溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭三联征为主要临床特征的疾病，常由大肠杆菌引起。
肺炎链球菌引起的HUS约占病例数的5％-15％，主要由1、3和19A血清型引起，病情重，病死率较高。
早期研究认为肺炎链球菌HUS仅发生于儿童IPD病例，目前也有少数成人病例报道。
肺炎链球菌引起HUS的机制并不十分清楚，目前认为肺炎链球菌产生的神经氨酸酶在该病发生发展中起重要作用。
神经氨酸酶可以分解红细胞和血管内皮细胞表面的N-乙酰神经氨酸，暴露出T抗原，通过免疫反应导致内皮细胞损伤和溶血，继而引起肾血管血栓性微血管病。
国内孟珊珊等报道肺炎链球菌3型引起的儿童HUS1例。
有研究表明HUS并非罕见，新现感染病网络HUS研究组(Emerging Infections Network Hemolytic Uremic Syndmme Study Group)总结了1997-2009年间北美地区的37例肺炎链球菌HUS患儿情况，发现致病株有24种血清型，其中96％未被PCV7覆盖。
检索PubMed数据库1998年之后的肺炎链球菌HUS报道已超过200例，需要关注的是其中我国台湾地区报道的病例数占90余例，香港报道的病例数也超过10例。
内地报道肺炎链球菌HUS的报道很少与认识不足或未及时检测病原有关。
溶血性尿毒综合征诊断标准：
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5.急性坏死性筋膜炎
急性坏死性筋膜炎(acute necrotizing fasciitis，ANF)是一种临床少见疾病，是以病情发展迅速、皮下深层组织和表浅筋膜广泛性坏死为主要表现的软组织感染，常伴有严重的全身中毒症状，通常由A族链球菌引起，致死率高。
由肺炎链球菌引起的ANF极其罕见，但常危及生命。
肺炎链球菌ANF的一个显著特征就是它常发生于下肢末端，有些患者发生在颈部、腰部及上肢末端。
国内仅查及有1例报道。
Jiao L等在2016年报道了1例早期诊断的ANF，并分析了2014年12月以前英文文献报告的20例肺炎链球菌ANF病例，结果表明尽管进行了广泛的外科清创术和广谱抗生素治疗，其中仍有11例死亡；这些患者的基础疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、2型糖尿病、肾移植、注射吸毒、免疫抑制治疗、肌内注射非甾体抗炎药。
Jiao L等报道肺炎链球菌ANF是在病理学检查时及时发现，该患者在没有大规模清创的情况下，抗生素和支持性治疗后恢复良好。
因此，早期识别和及时干预是降低发病率和死亡率的关键。
ANF的早期线索包括比体检评估更严重的疼痛、病情快速进展、全身中毒症状、影像学和床旁组织活检冷冻切片检查异常。
6.奥地利综合征
早在1957年奥地利人Rober就对肺炎链球菌引起的一组临床三联征进行了综述，由肺炎链球菌感染导致的肺炎、心内膜炎和脑膜炎组成的三联征即为奥地利综合征(Austrian syndmme，AS)。
KanakadandiV等报道1名61岁的肺炎患者进行了适当的抗生素治疗，精神状态仍继续恶化，腰椎穿刺显示脑膜炎，超声心动图检查发现心内膜炎，血液和呼吸系统标本培养出肺炎链球菌，该患者诊断为“AS”，给予抗生素与主动脉瓣置换术后康复。
笔者同时对文献报告的32例AS病例进行了分析，发现男性多于女性，三联征中常有一个在患病后4-6周的才延迟出现。
32名患者中，5名患者有心脏病，19例有易感染倾向，12例患者嗜酒，3例为HIV感染，2例脾切除，1例肝硬化；
体检几乎都有新的杂音，半数病例存在瓣膜严重返流，主要累及瓣膜为主动脉瓣，二尖瓣感染仅有7例(23％)，3例患者主动脉瓣和二尖瓣都累及；
充血性心力衰竭是常见的并发症(53％)；
14例(44％)患者并发了化脓性疾病，如主动脉脓肿、化脓性脑栓塞、关节炎、动脉瘤和化脓性关节炎；
其中19例患者接受了瓣膜替换；
7名患者死亡，病死率为22％。
我国并未见明确的AS病例报道。
可能与认识不足有关，诊断明确其中一种IPD后可能忽略了追查其他部位的感染。
7.噬血细胞综合征
噬血细胞综合征(hemophagocytic syndmme，HPS)是一种由于NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞缺陷原发的，或者因感染、风湿病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤或代谢性疾病等继发的以超强炎症为特征的综合征。
严重肺炎链球菌感染后机体异常强烈的免疫反应可能激活淋巴组织细胞，吞噬血细胞，导致全血细胞减少，产生继发性HPS。
肺炎链球菌HPS发病率低，目前国外仅查及4例报告。
Ondlllschka B等在2016年报道了1例25岁成年男性因肺炎链球菌感染引起的HPS病例，患者死亡。
Birlutiu V等在2017年报道了1例脾切除术患者因肺炎链球菌感染引起的HPS，该37岁成年男性患者骨髓细胞学形态检查吞噬细胞可见吞噬血细胞现象，血及尿液培养为多重抗生素耐药肺炎链球菌，尽管早期就开始了积极的抗生素治疗，15 d后还是因肾功能不全而死亡。
Dumancas CY等在2018年报告了1例41岁女性肺炎链球菌感染HPS。
国内付强等曾报告1例因“发热、咳嗽10d，发现血小板减少7 d”入院的3岁患儿，血常规见血小板少见，痰培养检出肺炎链球菌，骨髓检查可见吞噬血细胞现象，诊断为“肺炎链球菌感染合并噬血现象”，予抗感染及丙种球蛋白治疗，血小板逐步恢复正常。
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综上所述，IPD临床感染类型多样，不同的类型可能同时或先后发生，临床实践过程中应该积极开展病原学检测，病情的观察不能囿于已经明确的诊断。
上述病例报告资料表明，IPD是一个威胁全年龄段的疾病，对存在基础疾病者更是严重威胁。
国内临床医生应重视肺炎链球菌感染，尤其是IPD的诊断和治疗，开展相关研究，将来为我国肺炎链球菌感染的防治提供系统全面的证据。
文章来源：孟庆红,姚开虎.中华全科医学,2018,16(09):1535-1539+1544.
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